抽一管血,就能知道肿瘤在哪?

,80后菠萝博士,题图来自: 上周讲到,“一管血筛查癌症”已经离我们越来越近。它背后的技术叫做游离DNA检测,主要就是分析血液中的DNA到底有没有癌细胞的特征。 大家肯定会问:到底…

,80后菠萝博士,题图来自:

上周讲到,“一管血筛查癌症”已经离我们越来越近。它背后的技术叫做游离DNA检测,主要就是分析血液中的DNA到底有没有癌细胞的特征。

大家肯定会问:到底分析的是DNA的什么特征?它为什么能够筛查癌症呢?

今天我们就来聊聊这个话题,主要介绍一下现在的科研大热门,相信很快就会在中国广泛商业化的“DNA甲基化检测”

癌症筛查和DNA甲基化

血液中的游离DNA被分离出来后,下一个任务就是在其中寻找肿瘤细胞的特征。肿瘤细胞和正常细胞的DNA,在很多方面都有差异,包括DNA(基因)的突变、DNA的甲基化、染色体的变化,等等。

理论上,检测这些指标都可能用于肿瘤的筛查。

到目前为止,检测肿瘤细胞特有的“DNA甲基化特征”是最主流的方案。美国GRAIL公司已经上市的第一个基于血液DNA检测的广谱癌症筛查产品,也是基于这项技术。

什么是DNA的甲基化呢?

甲基化是DNA上的一种化学修饰。简单的说,它就像DNA上的一串开关。

大家有没有想过一个好玩的事情:其实每个人体内每个细胞的基因几乎是一模一样的,但为什么有的成了神经细胞,有的成了免疫细胞,有的成了皮肤细胞?

答案是因为基因有“开关”

虽然人体每个细胞都有一样的2万多个基因,但每个细胞里面打开的基因和关掉的基因是不一样的,这就带来了不同的细胞。打开A、B、C基因,细胞就成了神经细胞,打开X、Y、Z基因,就带来了免疫细胞。

基因的开关有好几种,机理特别复杂,今天就不展开了。大家只需要知道,“DNA的甲基化”是其中一类非常重要的开关。

每个细胞有很多(数以千万个)潜在的DNA甲基化位点,可以理解成无数的开关。不同的细胞里,这些甲基化开关的组合不一样,就形成了一种特定“细胞指纹”。癌细胞也好,正常细胞也好,都有自己的“指纹”。

就像分析指纹一样,我们通过分析一部分DNA的甲基化特征,理论上就能知道这个DNA是从什么细胞来的。

看下面这个图,就比较清楚了。

一段DNA的甲基化指纹谱:红(绿)色代表一个DNA位点被甲基化(未被甲基化),不同细胞的红绿组合不同

由于癌细胞和正常化细胞的甲基化指纹不同,科学家收集和分析血液中游离DNA,然后来分析一部分关键DNA的甲基化指纹,就可能判断体内有没有肿瘤细胞。

测量DNA甲基化还有个很重要的优势,就是它能够提示肿瘤的来源

因为不仅正常细胞和癌细胞的甲基化特征不同。不同癌症之间,比如肝癌、胰腺癌、肺癌的甲基化特征也是完全不同的。

有效的癌症筛查,不仅需要查出有没有,还得知道肿瘤在哪里。如果筛查告诉你有肿瘤,但你都不知道去哪里找,绝对是会崩溃的。

如果不知道肿瘤在哪儿,大家唯一的选择就是花很多钱再去做一系列全身检查,试图找到癌细胞在哪里。按照现在的技术手段,很多时候根本找不到。

总之,正是由于检测DNA甲基化的技术相对稳定,而且能提示肿瘤来源,因此目前它是研究中最热门的癌症早筛方法。

有公司还在这个基础上,探索同时检测多项指标,比如DNA甲基化+DNA突变,或者DNA甲基化+DNA片段特征等等,希望更多指标能进一步提高检测的效果。

早期的积极数据

说得这么热闹,有证据说明这种方法有效么?

用甲基化来筛查癌症已经被研究了好多年,积累了不少数据。越来越多团队验证了使用游离DNA的甲基化指纹来筛查癌症的可行性。

早期的研究,主要聚焦于筛查一种癌症,比如检测粪便中的DNA甲基化特征,用于筛查或者检测肠癌。

最近,一次筛多种癌症的研究结果才开始公布。影响力比较大的,是今年6月份GRAIL公司和医生团队一起发表论文,公布了它们产品的早期科研数据,初步证明了通过检测血液游离DNA的甲基化特征,来做广谱癌症筛查的可能性。

在4000多人(包括肿瘤患者和健康人群)参与的验证研究中,检测的敏感性是51.5%,而特异性是99.5%,也就是说51.5%的肿瘤患者检测是阳性,能被准确找出来,而99.5%的健康人群检测是阴性,能被顺利排除。

研究还发现,这个产品检测不同癌症的效果是截然不同的。

有的肿瘤似乎更容易被找出来,比如肝癌/胆管癌的敏感性高达93.5%,参与研究的46名肿瘤患者,其中43人都被找出来了。胰腺癌(83.7%),卵巢癌(83.1%)等也都很不错。这些癌症的共同特点就是目前缺乏很有效的筛查手段,经常发现就是晚期,死亡率很高。如果新的筛查方法能找到早期肿瘤,那将是很好的福音。

但任何筛查手段都有自己的局限。乳腺癌(30.5%),膀胱癌(34.8%)用这种方法的筛查效果就差强人意了;而甲状腺癌(0%),前列腺癌(11.2%)甚至几乎就查不出来。

这些结果,一方面说明这个筛查方法有局限,并不能完全替代其它筛查方法,而是互相补充。

另一方面,也不禁让人思考,有些肿瘤(比如甲状腺癌和前列腺癌)和其它恶性肿瘤是不是本质上不一样?是不是释放到血液中的DNA比较少?现在是不是存在过度诊断和治疗的情况?

各种各样的筛查方法

用一管血筛查多种癌症,是现在很热门的领域,值得大家关注,但这也并不是唯一的思路。

一方面,有公司聚焦开发针对某一种癌症的筛查方法,比如只筛查肝癌,只筛查肠癌,或者只筛查肺癌。比起泛癌症筛查,它们虽然筛查癌种少,但优势是聚焦,能用更多维的数据(比如同时检测DNA和蛋白标记物),临床验证更容易做,未来产品的定价也可能更低。

另一方面,除了用血液,还有别的新型无创筛查方法。理论上,只要一个样品潜在含有肿瘤的游离DNA,就有可能用于筛查。比如前面提到的,可以通过检测粪便里的DNA甲基化来做筛查肠癌,中国和美国都已经有产品上市。除此之外,用尿液来筛查膀胱癌,用唾液来筛查肺癌等也在临床研究中。

现在很多技术还在探索阶段,无论是泛癌症筛查,还是特定癌种筛查,都还需要持续的研究和优化。一项癌症筛查的临床研究往往需要很多年,因此哪种方法最好,哪家公司会胜出,距离答案揭晓还需要一段时间。

但我个人非常看好无创早筛的前景,无论是让筛查变得更加简便,还是填补目前缺乏筛查的空白,这项技术都是革命性的,非常值得期待。

科学是不断发展,不断前进的。相信在大家的努力下,越来越多癌症会被早期发现,成为可防可治可控的疾病。

致敬生命!

参考文献:

1. Clinical validation of a targetedmethylation-based multi-cancer early detection test using an independentvalidation set. Ann Oncol. 2021 Sep;32(9):1167-1177.

2. Universal cancer screening: revolutionary,rational, and realizable. Npj Precis Oncol. 2018;2:23.

3. Sensitive tumour detection andclassification using plasma cell-free DNA methylomes. Nature. 2018;563:579-583.

4. Non-invasive early detection of cancer fouryears before conventional diagnosis using a blood test. Nat Commun. 2020;11:3475.

,80后菠萝博士

作者: 准妈妈网

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