杀死癌细胞的效力高出40倍!虫草素提取物在1期临床试验中显示出巨大希望

在自然界中,能感染并杀死昆虫的真菌种类众多,它们在调控昆虫种群、维护生态平衡中发挥着重要的作用;虫草既非虫,也非草,而为真菌杀虫昆虫后形成的菌虫复合体。虫草中的代表种类,如冬虫夏草…

在自然界中,能感染并杀死昆虫的真菌种类众多,它们在调控昆虫种群、维护生态平衡中发挥着重要的作用;虫草既非虫,也非草,而为真菌杀虫昆虫后形成的菌虫复合体。虫草中的代表种类,如冬虫夏草和蛹虫草(又名北冬虫夏草)等具有悠久的食药用历史,在古书中多有记载。

1951年,德国科学家发现,虫草的核心成分虫草素,即3′-脱氧腺苷(3′-dA)具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等多种药理活性。此后的数十年,各国学者深入开展了大量对于虫草素的研究,并已证实其在体外具有抗癌活性。2017年,中国科学院上海植物生理生态研究所的王成树研究组发表在《Cell Chemical Biology》上的一项研究为蛹虫草的抗癌活性提供了分子证据。

然而,由于虫草素(3′-dA)进入体内后,会被广泛存在于各种组织中的循环酶腺苷脱氨酶(ADA)快速水解,其半衰期在血浆中限制在1.6分钟以内,活性极低。因此,3’dA不被用作抗癌疗法。

为了提高虫草素抗癌和临床评估其作为癌症药物的应用,英国牛津大学与生物制药公司NuCana利用其新的ProTide技术,从虫草素(3′-dA)中提取了一种新型化疗药物NUC-7738。

近日,发表在《Clinical Cancer Research》上的这项研究中,牛津大学领导的研究团队NUC-7738在体外和1期临床试验中的有效性。他们发现,NUC-7738杀死癌细胞的效力比其母体化合物高出40倍,而且患者耐受性良好,在晚期实体瘤患者中表现出令人鼓舞的抗癌活性信号。

通常,当虫草素进入体内后,要通过核苷转运蛋白 (hENT1) 进入癌细胞,还必须通过磷酸化酶 (ADK) 转化为活性抗癌代谢物,即 3′-dATP,然后迅速在血液中被ADA酶分解。因此,这些与转运、激活和分解相关的耐药机制导致抗癌代谢物无法顺利输送到肿瘤。

在这项研究中,研究人员描述了NUC-7738的合成。这是一种新的蛋白质,由3′-dA单磷酸(3′-dAMP)与磷酰胺部分融合而成,旨在克服这些生化特性。

NuCana公司利用新的ProTide技术设计了这种蛋白质,可以绕过这些耐药机制,并在癌细胞内部产生高水平的活性抗癌代谢物3′-dATP。

ProTide技术是一种将化疗药物导入癌细胞的新方法。它的工作原理是将小的化学基团附着在核苷类似物(如虫草素)上,一旦它到达患者的癌细胞,就会被代谢,并释放出被激活的药物。该技术已经成功应用于FDA批准的抗病毒药物Remdesivir和Sofusbuvir,用于治疗不同类型的病毒感染,如丙型肝炎、埃博拉和新冠病毒。

NUC-7738在一系列癌细胞系中的效力比3′-dA高7-40倍,并通过细胞凋亡诱导细胞死亡。

研究结果表明,通过克服关键的癌症耐药性机制,NUC-7738对一系列癌症细胞具有比虫草素更大的细胞毒性活性。

正在进行的一期试验中令人鼓舞的药代动力学数据表明,NUC-7738对腺苷脱氨酶(ADA)降解有抵抗力,能将活性3-dAMP释放到细胞中,在那里迅速转化为关键的抗癌代谢物3′-dATP,在输液开始2小时后检测到,其半衰期约为50小时。而且,NUC-7738的耐受性良好,在晚期实体瘤患者中表现出令人鼓舞的抗癌活性信号。

这些发现提供了概念证明NUC-7738克服了限制3′-DA活性的抗癌机制,并支持进一步的临床评估。

论文链接:

https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/09/08/1078-0432.CCR-21-1652

作者: 准妈妈网

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